重组人生长激素治疗扩张型心肌病的初步研究
  2007-12-25 9:06:47

扩张型心肌病(DCM)发病原因不明, 死亡率较高, 在一般常规的强心、利尿及血管扩张剂治疗下,平均生存期仅5年[1]。本病目前尚无有效治疗途径，晚期治疗需要给予左心室辅助最终过渡到心脏移植。人生长激素(GH)是维持心肌生长和心脏作功的生理性调节剂。已有研究表明，在生长激素正常或缺乏的患者中进行生长激素补充治疗, 可增强心肌收缩力、增加心排血量和每搏量,同时减低外周血管阻力[2]。我们对15例DCM患者采用重组人生长激素进行了随机、双盲、安慰剂对照治疗DCM，结果报告如下。

资料与方法

对象：受试对象均为住院患者，共15例，男性13例，女性 2例，以随机、双盲、对照方法分为重组人生长激素(rhGH)组10例(男性8例、女性2例)、安慰剂组5例(均为男性)为对照组。平均年龄及病程分别为(43.6±11.3)岁及(42.5±51.9)个月。其它基本情况差异无显著性(P>0.05,表1治疗前)。

表1 两组用药前后心脏大小及左室功能变化(±s)

项目 生长激素组(10例) 安慰剂组(5例)

治疗前 治疗后 治疗前 治疗后

右心室内径(mm) 25.6±6.8 19.7±4.9* 23.8±8.3 21.8±3.7

左心室收缩末期内径(mm) 58.2±7.7 54.5±9.2** 66.6±7.5 65.2±6.9

左心室重量(g) 312.5±50.1 309.0±49.9 304.6±62.0 307.6±66.1

左心室射血分数(%) 27.7±7.0 39.7±8.5** 26.2±9.1 24.9±9.6

运动持续时间(s) 236.3±87.2 350.9±102.1** 201.2±127.7 190.0±134.5

运动最大耗氧量(ml.kg-1.min-1) 15.1±2.6 17.3±2.8 13.4±4.0 13.1±3.3

心胸比率 0.59±0.04 0.53±0.04** 0.55±0.05 0.55±0.06

注：与同组治疗前比较，*P60 mm；(3)心功能(NYHA分级)Ⅱ～Ⅲ级；(4)窦性心律；(5)左室射血分数(LVEF)低于40%；(6)男、女病人年龄18～65岁；(7)需获得病人知情同意书。

本预试验共分二期,选择伴轻中、重度心力衰竭的DCM患者15例，各例总研究周期共3.5个月。试验步骤，第一期:为期2周, 均接受常规纠正心衰治疗包括地高辛 利尿剂 依那普利2周，并在血流动力学指标平稳后，按照观察指标要求完成所有检查项目作为对照。第二期: 为期3个月, 经第一期后15例患者随机分为rhGH 、安慰剂两组。rhGH组常规纠正心衰治疗 rhGH 4.5 IU隔日肌肉注射。安慰剂组常规纠正心衰治疗 赋形剂及注射用水肌肉注射。治疗期间定期检查血生化指标和心功能项目，在第二期(3个月)结束后1周内按照设计要求复查所有检查项目。试验方案获得本院医学伦理委员会的批准。

药品：rhGH与对照品安慰剂均由长春金赛制药公司提供。rhGH每支4.5 IU, 批号9502, 安慰剂批号、外观与前者完全一致。

超声心动图观察指标测量方法：采用美国惠普公司提供的HP-SONO 1500型电子相控阵超声心动图仪，以M型超声技术测量心房、心室腔内径、心室壁厚度。以二维超声技术取心尖四腔心切面，根据Sim on原理计算左心室舒张期末容积、左心室收缩期末容积求得左心室射血分数。

实验室检查：血液学包括血红蛋白定量、红细胞、白细胞、血小板计数。血生化包括谷草转氨酶、谷丙转氨酶、尿素氮、肌酐、血糖、总胆固醇、甘油三酯、血清钾、钠、氯、钙、磷、镁、血清生长激素、T3、T4、促甲状腺素。尿液分析包括尿蛋白、尿糖、潜血、尿酮体、尿胆原(发现异常需做镜检)。

生长激素测定：采用放免检测试剂盒(双抗法)天津德普生物技术医学产品有限公司提供，定量方法由已做好的生长激素标准品标准曲线上反推病人样本生长激素浓度，生长激素样本采集利用左旋多巴激发试验，分别对DCM患者在使用rhGH前及用药3个月后的生长激素进行测定。统一于早8点钟口服左旋多巴500 mg，分别采集服药前、服药后30、60、90、120 min血清。

运动耐量试验及最大氧耗量测定：仪器采用美国Medgraphics公司的心肺功能测试仪,分级活动平板运动试验采取Bruce方案。记录运动最大氧耗量(VO2 max)、无氧代谢阈和运动持续时间。分级活动平板运动试验以症状限制运动作为运动的终点。

疗效判定标准：显效：心功能(NYHA分级)改善二级和左心室射血分数增加≥20%者；有效：心功能改善一级和左心室射血分数增加≥10%者；无效：未达到有效标准者。

统计学处理：(1) rhGH组及安慰剂组治疗前、后,组内与组间心功能变化的显著性水平比较用t检验。(2)所有数据以均值±标准差表示。(3)两组数据输入软盘固定数据,揭盲后再进行统计学分析。

结果

1. 用药前后两组心脏大小及左室功能的变化见表1。

2. 生长激素组与安慰剂组治疗前、后生长激素的变化比较：使用rhGH治疗3个月后, 左旋多巴激发试验显示GH水平较治疗前的最大浓度及GH浓度-时间曲线下面积 (AUC) 均显著性增加, rhGH治疗前AUC为(371.0±274.6) g.h-1.ml-1, rhGH治疗3个月后为(1 763.3±1 236.7) g.h-1.ml-1 (P0.05)。安慰剂组治疗前AUC为(790.2±751.9) g.h-1.ml-1, 治疗3个月后为 (448.5±672.8) g.h-1.ml-1(P>0.2)。

3. 实验室检查：在接受rhGH治疗前及3个月后血清谷草转氨酶、谷丙转氨酶、总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白-胆固醇,血清钾、钠、氯、钙、磷、镁、血糖、尿素氮、肌酐、血常规、尿常规、磷酸肌酶、T3、T4、促甲状腺素均无显著变化(P>0.05)。治疗前及3个月后拍摄双手指、腕、膝关节正位X线片均未见骨质疏松或增生性改变。

4. 不良反应：对不良事件与试验药有“可能”、“很可能”或“肯定”关系者进行统计。接受rhGH治疗组，出现肩、膝关节胀痛不伴局部红肿及功能障碍者3例次, 安慰剂组无1例发生。rhGH组1例用药3日后出现心房颤动, 未给予转复心律,于试验结束半个月后，随访期间死于脑栓塞。1例43岁女性患者, 原已停经1年，用rhGH 1个月后，再次出现月经。两组均无因不良反应而终止治疗者。

讨论

近年来的研究结果表明，GH在维持正常心血管生理功能中起着重要的作用,它可直接或间接的通过胰岛素样生长因子-1(IGF-1)来发挥作用。动物实验结果表明, 补充GH后在分子水平上表现为心肌细胞肌动蛋白和肌凝蛋白的横桥数量增多, 收缩蛋白对钙离子的敏感性增强, 在肌小节收缩中有更多的钙离子参与。心脏的这些代偿性变化可能使其收缩状态更为经济有效。Fazio等[3]对7例中、重度DCM患者分别在使用GH治疗后3个月和GH治疗中断后3个月进行了研究，心衰的标准治疗贯穿于整个研究中, 使用14 IU/周的GH剂量可使血清IGF-1浓度增加一倍。GH增加了心肌重量, 缩小了心室内径, 导致血流动力学参数的改善, 心肌能量代谢和临床状态的改善。我们对15例DCM患者在常规强心、利尿及血管紧张素转换酶抑制剂应用的基础上，采用基因重组分泌型人生长激素并以安慰剂为对照, 对rhGH治疗DCM进行了研究，结果显示:(1)隔日使用rhGH 4.5 IU, 3个月后可使部分DCM患者左心室功能得以改善, 总有效4例(4/10), 高于安慰剂组(0例)。(2) rhGH治疗3个月后DCM患者左心室收缩末期内径(LVESd)由用药前的(58.2±7.7) mm缩小至用药后的(54.5±9.2) mm(P0.05)。初步的临床试验结果表明, 基因重组分泌型人生长激素对DCM心力衰竭患者具有一定的改善心功能作用，近期内未发生需终止试验的不良反应。绝大多数研究都使用低剂量的GH补充治疗[4]，尚未确定在人群中的恰当剂量。水钠潴留是接受GH替代的最常见的副作用,多在使用1周后发生。部分患者出现大关节胀痛。高血压、心房颤动、心绞痛和耳鸣很罕见, 有时可以观察到轻微的血糖升高。1例女性出现停经1年后月经恢复, 而安慰剂组无此征象。上述征象是否与试验药有关，有待进一步研究。

本试验是治疗DCM 的探索性研究，由于例数较少，rhGH治疗DCM有效的确切证据还需进行大规模、随机、双盲、安慰剂对照的临床试验。因此在选择rhGH治疗DCM时应慎用。

(本文编辑：宁田海)

作者单位：樊朝美(100037 北京，中国医学科学院 中国协和医科大学 阜外心血管病医院)

黄洁(100037 北京，中国医学科学院 中国协和医科大学 阜外心血管病医院)

陶萍(100037 北京，中国医学科学院 中国协和医科大学 阜外心血管病医院)

崔华东(100037 北京，中国医学科学院 中国协和医科大学 阜外心血管病医院)

郭素芳(100037 北京，中国医学科学院 中国协和医科大学 阜外心血管病医院)

王水强(100037 北京，中国医学科学院 中国协和医科大学 阜外心血管病医院)

王浩(100037 北京，中国医学科学院 中国协和医科大学 阜外心血管病医院)

龚培(100037 北京，中国医学科学院 中国协和医科大学 阜外心血管病医院)

赵桂英(100037 北京，中国医学科学院 中国协和医科大学 阜外心血管病医院)

刘延玲(100037 北京，中国医学科学院 中国协和医科大学 阜外心血管病医院)

参考文献

1，Osterziel K, trohm O, chuler J, et al. Randomised, double-blind, lacebo-controlled trial of huma reco inant growth hormone i atient with chronic heart failure due to dilated cardiomyopathy. Lancet, 1998, 351: 1233-1237.

2，Guistina A, Loru o R, orghetti, et al. Impaired ontaneou growth hormone ecretio i evere dilated cardiomyopathy. Am Heart J, 1996, 1313: 620-622.

3，Fazio , abatini D, Capaldo , et al. A reliminary tudy of growth hormone i the treatment of dilated cardiomyopathy. Engl J Med, 1996, 334:809-814.

4，Gomberg-Maitland M, Frishma WH. recombinant growth hormone: A ew cardiovascular drug therapy. Am Heart J,1996, 132: 1244-1262.